Flubendazol es un antihelmíntico. Su nombre de marca es Flutelmium, que es una pasta fabricada por Janssen Pharmaceutica N.V utilizada por veterinarios para la protección contra parásitos internos y gusanos en perros y gatos. Otras marcas son Flubenol, Biovermin y Flumoxal. También está disponible para uso humano para tratar infecciones de gusanos. Está disponible sin receta (OTC) en Europa.
Flubendazol – Historia
Desde el año 2000, la arena tratada con Flubendazol ha sido diseñada cada vez más a escala de paisaje en muchos páramos de caza de urogallos del Reino Unido en un intento de reducir el impacto en el número de aves del gusano. Se requiere evidencia de alta carga de gusanos antes de que un veterinario pueda dispensar y vender el producto, conocido como «arena medicada».
Sin embargo, ha habido una creciente preocupación por los contaminantes que entran a las aguas subterráneas que se escapan de los páramos, así como por su uso en entornos agrícolas y su presencia en el estiércol. Los investigadores están comenzando a reunir evidencia de investigación para informar el desarrollo de políticas sobre la presencia de esta y otras medicinas veterinarias en un entorno más amplio.
Flubendazol – Usos
Se demostró que el flubendazol ejerce actividad antileucemia y antimieloma a través de la inhibición de la función de los microtúbulos. Aquí, el flubendazol se evaluó por sus efectos sobre la viabilidad de un total de 461 líneas celulares cancerosas. El neuroblastoma se identificó como entidad de cáncer altamente sensible a flubendazol en una pantalla de 321 líneas celulares de 26 entidades de cáncer.
El flubendazol también redujo la viabilidad de cinco muestras primarias de neuroblastoma en concentraciones nanomolares que se cree que pueden lograrse en humanos e inhibió la formación de vasos y el crecimiento del tumor de neuroblastoma en el ensayo de membrana corioalantoidea de pollo. La adquisición de resistencia es un problema importante en el neuroblastoma de alto riesgo. 119 líneas celulares de un panel de 140 líneas celulares de neuroblastoma con resistencia adquirida a diversos fármacos contra el cáncer fueron sensibles al flubendazol en concentraciones nanomolares.
Las líneas celulares resistentes a la unión a tubulina mostraron los valores más altos de flubendazol IC50 e IC90, pero las diferencias entre las clases de fármacos no alcanzaron significación estadística. Flubendazol indujo apoptosis mediada por p53. La reducción mediada por siARN de los dianas p53 p21, BAX o PUMA redujo la sensibilidad de las células del neuroblastoma al flubendazol con depleción de PUMA, dando como resultado los efectos más pronunciados.
El inhibidor de MDM2 y el activador de p53 nutlin-3 aumentaron la eficacia de flubendazol mientras que la depleción de p53 mediada por RNAi redujo su actividad. En conclusión, el flubendazol representa una posible opción de tratamiento para el neuroblastoma, incluidas las células refractarias a la terapia.
Se demostró que los benzimidazoles antihelmínticos, incluidos el mebendazol y el flubendazol, ejercen una actividad anticancerígena por mecanismos que incluyen la inhibición de la función de los microtúbulos1,2,3,4,5,6,7.
El mebendazol afecta la viabilidad de las células cancerosas en sistemas experimentales de un amplio espectro de entidades cancerosas, incluyendo cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma adrenocortical, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma y carcinoma colorrectal1,3,4,5,6,7. Más recientemente, se ha demostrado que el flubendazol afecta la viabilidad de la leucemia y las células de mieloma en concentraciones nanomolares2.
Aquí, se realizó una pantalla de flubendazol en un panel de 321 líneas celulares, incluidas las líneas celulares de 26 entidades de cáncer. Entre la leucemia y el mieloma múltiple, el neuroblastoma se identificó como una entidad cancerosa altamente sensible a flubendazol.
Flubendazol mostró una amplia actividad en células primarias de neuroblastoma y un panel de 140 líneas celulares de neuroblastoma con resistencia adquirida a fármacos. La actividad anti-neuroblastoma del flubendazol involucró la apoptosis mediada por p53 y el inhibidor de MDM2 y el activador de p53 nutlin-3 potenciaron fuertemente los efectos del flubendazol. Una preparación de flubendazol- (2-hidroxipropil) -β-ciclodextrina soluble en agua inhibió la formación de vasos y el crecimiento tumoral en el modelo de la membrana corioalantoidea de los pollos (CAM).
Flubendazol – Resultados
Flubendazol fue examinado en un panel de 321 líneas celulares de cáncer de 26 entidades de cáncer. Las concentraciones de 1 μM parecen farmacológicamente alcanzables en base a estudios previos en ratones que demostraron una dosis de 5 mg / kg para producir una Cmáx de 3.6 μM8. La concentración máxima probada fue de 5 μM. El mieloma múltiple, el neuroblastoma y la leucemia / linfoma pertenecían consistentemente a las entidades cancerosas que mostraban la sensibilidad más alta al flubendazol.
Esto confirmó las investigaciones previas que habían sugerido que el mieloma múltiple y la leucemia eran tipos de cáncer sensibles a flubendazol2 e identificaron al neuroblastoma como una entidad adicional sensible a flubendazol. Las pruebas estadísticas usando el test de suma de rangos de Wilcoxon con la posterior corrección de Benjamini-Hochberg indicaron que los valores de flubendazol IC90 en células de neuroblastoma eran significativamente más bajos que los de 21 de los otros 25 tipos de células cancerosas investigadas.
Efectos del flubendazol en las células primarias del neuroblastoma
Las células de neuroblastoma primario aisladas de la médula ósea de cinco pacientes con metástasis de la enfermedad en estadio 4 del INSS mostraron una sensibilidad similar al flubendazol, como las líneas celulares de neuroblastoma investigadas. Los valores de IC90 variaron de 464.7 a 612.2 nM.
Las concentraciones de flubendazol que disminuyeron la viabilidad de las células cancerosas en un 90% (IC90) y un 50% (IC50) se determinaron mediante el ensayo de MTT después de 5 días de incubación. Los valores se expresan como media ± desviación estándar.
Sensibilidad de las células cancerosas al flubendazol
Los efectos anticancerosos de muchos fármacos contra el cáncer se ven afectados por la expresión de transportadores de casete de unión a ATP (ABC), incluidos ABCB1 y ABCG214,15. Las células UKF-NB-3 se transdujeron con vectores lentivirales que codifican ABCB1 o ABCG2, respectivamente, tal como se describió previamente 16,17.
La expresión de ABCB1 aumentó la resistencia de las células UKF-NB-3 al sustrato de vincristina ABCB1 pero no al flubendazol. El inhibidor de ABCB1, verapamilo, sensibilizó células de neuroblastoma que expresaban ABCB1 a vincristina, pero no a flubendazol. De forma similar, la expresión de ABCG2 aumentó la resistencia de las células UKF-NB-3 al sustrato mitoxantrona ABCG2 pero no al flubendazol. El inhibidor de ABCG2 WK-X-3418 sensibilizó las células de UKF-NB-3 que expresaban ABCG2 a mitoxantrona pero no a flubendazol.
La muerte celular inducida por muchos fármacos contra el cáncer implica la activación de p5319. Flubendazol indujo la expresión de los genes diana p53 CDKN1A (codifica para p21), BAX y BBC3 (que codifica PUMA) y signos de apoptosis (activación de caspasa 3, escisión de PARP) en células UKF-NB-3.
Las células UKF-NB-3 agotadas en p53 tratadas con flubendazol (UKF-NB-3p53shRNA) mostraron una falta de expresión del gen diana p53 inducida por flubendazol, y redujeron la activación de caspasa 3 inducida por flubendazol y la escisión de PARP. Además, el flubendazol indujo un aumento más fuerte de la fracción sub-G1 en la expresión de p53 de tipo salvaje que en las células empobrecidas en p53. Diferentes moléculas de p53 aguas abajo parecen estar implicadas en los efectos inducidos por flubendazol.
La depleción mediada por SiRNA de Bax, p21 y PUMA perjudicó la sensibilidad a flubendazol de las células UKF-NB-3 con depleción de PUMA, causando los efectos más fuertes. Además, la depleción mediada por ARNip de Bax, p21 y PUMA inhibió la activación de caspasa 3/7 inducida por flubendazol.